USO RACIONAL DE LOS GLICOSIDOS DIGITÁLICOS EN
PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA

Tachika Ohara, Victoria Yukie
Alanís Calderón, Luis Jorge

INTRODUCCIÓN

La insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) es una patología que se caracteriza por una función cardiaca disminuida a tal grado que el ventrículo izquierdo no puede perfundir adecuadamente los tejidos periféricos para atender sus demandas metabólicas8.
El manejo clínico de los pacientes con ICC tradicionalmente se ha encaminado a maximizar el gasto cardiaco favoreciendo el llenado ventricular, disminuyendo la activación neurohumoral (sistema nervioso simpático) e inhibiendo el eje renina-angiotensina8. Para lograr estos objetivos, las estrategias terapéuticas incluyen prevenir una sobrecarga de volumen con restricción de líquidos y sal en la dieta junto con el uso de diuréticos; disminuir el trabajo del miocardio reduciendo la poscarga, con el uso de vasodilatadores; y aumentar el gasto cardiaco con la utilización de agentes inotrópicos positivos, los cuales se clasifican en: agentes beta agonistas, inhibidores de la fosfodiesterasa, algunos vasodilatadores y los glicósidos digitálicos, que son fármacos que han sido ampliamente utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, ya sea como agentes inotrópicos positivos o como agentes antiarrítmicos desde hace más de 200 años1,2,3,6,8,11,12.

El objetivo de este trabajo es mencionar y discutir las indicaciones y los efectos terapéuticos reportados en la literatura, de los glicósidos digitálicos (digoxina y digitoxina) en pacientes con insuficiencia cardiaca.

CONSIDERACIONES GENERALES (propiedades farmacocinéticas):

· Se menciona que tras la administración por vía oral de glicósidos digitálicos, existe una absorción del 50 al 100%, dependiendo de su formulación, encontrando que la presentación en forma de elixir o cápsulas son las más fácilmente absorbibles sobre la presentación en tabletas9,12. También se ha encontrado que si se administra con alimento disminuye hasta en un 50% las concentraciones séricas del fármaco, razón por la cual se recomienda administrarlo entre comidas9,10,12.
· La vía parenteral (intramuscular o subcutánea) no se recomienda ya que se presenta una absorción irregular además de ser dolorosa. Tampoco se recomienda la vía intravenosa porque son potencialmente vasoconstrictores, razón por la cual, si es necesario administrar estos fármacos por esta vía al necesitarse digitalización rápida, debe realizarse en forma de infusión lenta (dosis dividida en 4 administraciones de 15 minutos durante 4 horas)9,10.
· Es importante recalcar que debe calcularse la dosis por kilogramo de peso magro, ya que existe poca acumulación de digitálicos en tejido graso9,11.
· El metabolismo de ambos fármacos (digoxina y digitoxina) es hepático11.
· Su eliminación es por vía renal en el caso de digoxina (periodo de eliminación promedio de 20 a 30 horas), y por vía hepática en el caso de la digitoxina (6 a 14 horas).
· La dosis de digoxina de mantenimiento recomendada en perros de talla grande es de 0.22 mg/m2 V.O. BID y en perros menores de 22 kg de 0.01 mg/kg V.O. BID9,11.
· Para gatos se recomienda de una dosis de 0.01 mg/kg cada 48 horas V.O. y se menciona que debe disminuirse la dosis a una tercera parte si el gato está recibiendo tratamiento simultáneo con furosemida, aspirina y dieta baja en sodio1,2.9.
· La dosis de digitoxina en perros es de 0.033 mg/kg V.O. BID-TID. En gatos se ha estimado que el periodo de eliminación supera las 100 horas, por lo que no se recomienda utilizarla en esta especie9.

El índice terapéutico de los glicósidos digitálicos es relativamente estrecho, y aunque existe una relación directa entre la concentración sérica de digoxina y la presencia de signos clínicos de toxicidad, existe un "solapamiento" entre la concentración sérica terapéutica de digoxina con la tóxica3,4,11. Es por esto que la interpretación de estos valores se debe realizar en función de la historia clínica, el examen físico y el electrocardiograma, junto con los valores de la concentración sérica de digoxina (los valores normales son de 1.5 a 3.5 ng/ml, 6 a 8 horas después de su administración, aunque valores mayores de 2.0 ng/ml ya se consideran tóxicos)1,9. Se han mencionado algunas condiciones asociadas a un aumento en el riesgo de intoxicaciones por digitálicos, como tratamientos concomitantes con quinidina, verapamil, furosemida, ácido acetil salicílico, espironolactona, dietas hiposódicas, y algunos trastornos metabólicos como hipocaliemia, hipomagnesemia, hipercalcemia, hipoxia aguda, hipotiroidismo, obesidad e insuficiencia renal4.9,10. Los signos clínicos asociados a toxicidad de glicósidos digitálicos son depresión anorexia, vómito, diarrea, presencia de arritmias cardiacas y muerte11.
También se ha reportado que los agentes inotrópicos positivos aceleran la muerte celular miocárdica y aceleran la progresión del mal funcionamiento ventricular8.

MECANISMO DE ACCIÓN: Los glicósidos digitálicos inhiben la enzima sodio-potasio ATPasa (Na+-K+ATPasa) a nivel de membrana celular de la célula miocárdica, quedando mayor cantidad de sodio intracelular. Existe un mecanismo de intercambio entre el sodio y el calcio en la membrana, haciendo que salga el sodio por la entrada de calcio, y al llevarse esto a cabo es la razón por la cual los digitálicos incrementan la contractibilidad cardiaca6,7,8,9,10. La mejoría hemodinámica depende de varios factores incluyendo la cantidad de reserva contráctil del miocardio y el mecanismo por el cual el fármaco aumenta la contractibilidad muscular8. También tienen otros efectos como el inhibir la actividad del sistema nervioso simpático, (por lo que disminuye la frecuencia cardiaca) y al realizar esto favorece un aumento en el gasto cardiaco y la disminución de la presión sanguínea arterial3,6,9. Se ha mencionado que también aumentan la sensibilidad de los barorrceptores cardiacos y arteriales favoreciendo el reconocimiento de los estados de hipertensión8,9 y que también aumenta el tono vagal, por lo que se hace más lenta la conducción nerviosa principalmente a nivel del nodo atrio-ventricular, razón por la cual son útiles en el tratamiento de algunas taquiarritmias supraventriculares3,4,9.

INDICACIONES: Los glicósidos digitálicos se indican en patologías que lleven a disfunciones sistólicas del miocardio, como cardiomiopatía dilatada, enfermedades valvulares, algunas cardiopatías congénitas, cardiopatías isquémicas y otras como sepsis o intoxicaciones9.
Otra indicación en la prescripción de éstos fármacos es la presencia de taquiarritmias supraventriculares, principalmente la fibrilación atrial9,10.

DISCUSIÓN:

Mucho se ha discutido acerca de la verdadera utilidad de los glicósidos digitálicos en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Algunos autores apoyan la idea de usarlos a pesar de contar con una aparente funcionalidad contráctil miocárdica adecuada, mientras que otros cuestionan el uso de estos fármacos por considerarlos "riesgosos" por la elevada probabilidad de intoxicación, sobre todo en pacientes que se piensa tienen contractibilidad miocárdica adecuada. También se ha discutido acerca de la efectividad de estos fármacos en el miocardio enfermo, y para tratar de contestar a esta interrogante, Schwinger et al demostró que aun con un miocardio humano insuficiente en estado terminal, los glicósidos digitálicos permanecían eficaces para incrementar la fuerza de contracción mientras no hubiera gran cantidad de tejido fibroso, mientras que la efectividad de las catecolaminas o los inhibidores de la fosfodierterasa III tenían menor eficiencia mientras avanzara el grado de insuficiencia miocárdica7.
También ha sido objeto de controversia para el uso de digitálicos el haber postulado que el uso a largo plazo de estos fármacos lleva a efectos deteriorantes en el miocardio3. Hasta la fecha aun sigue en controversia teórica.
En un estudio, Morisco et al demostró que la administración de digoxina en pacientes humanos con insuficiencia cardiaca mejora significativamente la respuesta de adaptación del ventrículo izquierdo al ejercicio, promoviendo un mayor volumen diastólico final, sin alterar el violumen sistólico final y manteniendo una taquicardia transitoria5.
Se ha reportado que la terapia inotrópica positiva es de gran utilidad en pacientes con ICC aguda, sin embargo, no está claro el beneficio que aporta en los casos de ICC crónica5,8. Por otro lado, una mejoría en la función contráctil resulta en un mayor gasto cardiaco, disminuye el estrés sobre las paredes de las cámaras del corazón y disminuye la activación neurohumoral, que son los objetivos que se persiguen en el tratamiento de una insuficiencia cardiaca.
Se ha mencionado que la combinación de digoxina con diuréticos no causa ninguna mejoría clínicamente detectable o en el periodo de sobrevivencia de pacientes con ICC; sin embargo, cuando se adicionan a esta combinación vasodilatadores inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), existe una disminución de la mortalidad hasta en un 27% y existe la posibilidad de utilizar dosis menores de digitálicos8. Esto se trató de explicar atribuyendo a los inhibidores de la ECA los beneficios clínicos y hemodinámicos, lo que llevó a los investigadores a concluir que los digitálicos ayudaban poco en el tratamiento de la ICC, razón por la cual algunos decidían suspender el tratamiento con digoxina6; sin embargo, Packer et al encontraron en un estudio realizado en pacientes humanos con ICC crónica con ritmo sinusal normal que estaban siendo medicados con inhibidores de la ECA así como con diuréticos, que la decisión de suspender la terapia con digitálicos resultaba en deterioro clínico (agravamiento de signos clínicos, intolerancia al ejercicio y disminución de la calidad de vida)6.
La evidencia clínica de la eficacia de los digitálicos para el tratamiento de insuficiencia cardiaca en perros ha sido muy inconsistente3.

CONCLUSIONES:

Sigue siendo de gran importancia el realizar estudios que muestren la verdadera eficacia de los glicósidos digitálicos por sí solos en pacientes con insuficiencia cardiaca, ya que los estudios realizados hasta el momento no aseguran ni desmienten por completo su efecto inotrópico positivo sobre el miocardio insuficiente.
Se recomienda tomar en cuenta ciertos factores que pueden favorecer la presencia de toxicidad de digitálicos como la medicación conjunta de otros fármacos o la presencia de patologías diversas.
A pesar de la gran controversia que existe en la desición de utilizar o no glicósidos digitálicos en pacientes con insuficiencia cardiaca, la mayoría de los autores coinciden en que es preferible su uso a pesar del riesgo de intoxicación.

LITERATURA CITADA:
1. Atkins, C.E.; Snyder, P.S.; Keene, B.W. and Rush, J.E.: Effects of compensated heart failure on digoxin pharmacokinetics in cats. JAVMA 195:7 (945-949), 1989.
2. Atkins, C.E.; Snyder, P.S.; Keene, B.W., Rush, J.E. and Eicker, S.E.: Efficacy of digoxin for treatment of cats with dilated cardiomyopathy. JAVMA 196:9 (1463-1469), 1990.
3. Knight, D.H.: Efficacy of Inotropic Support of the Failing Heart. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 21: 5 (879-904), 1991.
4. McIntosh Bright, J.: Controversies in Veterinary Medicine: Is the Long-term Use of Digitalis for Tretment of Low Output Failure Unwarranted?. J.A.A.H.A. 19: (233-236), 1983.
5. Morisco, C.; Cuocolo, A.; Romano, M.; Nappi, A.; Iaccarino, G.; Volpe, M.; Salvatore, M. and Trimarco, B.: Influence of Digitalis on left Ventricular Functional Response to exercise in Congestive Heart Failure. The American Journal of Cardiology 77: (480-485), 1996.
6. Packer, M.; Gheorghiade, M.; Young, J.B.; Constantini, P.; Adams, K.F.; Cody, R.J.; Smith, L.K.; Van Voorhees, L.; Gourley, L.A. and Jolly, M.K.: Withdrawal of Digoxin from Patients with Chronic Heart Failure trated with Angiotensin-Converting-Enzime inhibitors. The New England Journal of Medicine 329:1 (1-7), 1993.
7. Schwinger, R.H.G.; Müller-Ehmsen, J.; Frank, J.; Koch, A.; Erdmann, E. and Köln, M.D.: Enhaced sensitivity of the failing myocardium to cardiac glycosides and Na+-channel activators. American Heart Journal 131: 5 (988-993), 1996.
8. Shipley, J.B. and Hess, M.L.: Inotropic Theraphy for the Failing Myocardium. Clin. Cardiol. 18: (615-619), 1995.
9. Snyder, P. and Atkins, C.E.: Aplicaciones y riesgos actuales de los glicósidos de la digital. En: Terapéutica Veterinaria de Pequeños Animales, editado por: Kirk, R.W. y Bonagura, J.D. Interamericana- McGraw-Hill. España, 1992.
10. Smith, T.H.: Digitalis, Mechanisms of Action and Clinical Use. The New England Journal of Medicine 318: 6 (358-365), 1988.
11. Tobias, A.H.; Bland-Van Den Berg, P.; Kruse, M.M., Tubbesing, U.H. and Berry, W.L.: Serum Digoxin Concentrations in Canine Congestive Heart Failure. J. S. Afr. vet. Ass. 60:1 (11-14), 1989.
12. Watson, A.D.J.; Church, D.B.; Emslie, D.R.; Baggot, J.D. and Griffin, D.L.: Effect of ingesta and of tablets of different strenghs on the systemic availability of digoxin in normal dogs. Research in Veterinary Science 58: (203-205), 1995.